Сюжет Diablo III будет разворачиваться через 20 лет после событий, описанных в Diablo II: Lord of Destruction, в тёмном выдуманном мире Санктуарии. Именно в нём происходили все события вселенной Diablo. Это было время, когда немногие доживали до сорока. Практически все, кто принимал участие в событиях первых двух игр, уже умерли. Выжили либо самые обычные люди, не имеющие представления о происходящем, либо самые отважные герои. Но даже они сошли с ума и пришло новое поколение героев. Для многих молодых людей события минувших лет кажутся мифом. Среди немногих выживших стариков, сохранивших здравый рассудок, — Декард Каин, спутник нашего персонажа в первых двух частях.