События игры происходят примерно за 60 лет до событий первой части. В 1900 году Америка, находясь на пике технологического развития, построила большой летающий город Колумбию, который должен был стать гордостью американской нации и большим чудом среди человеческих изобретений. Однако, через некоторое время, в городе произошло восстание, Колумбия вышла из-под контроля и исчезла из поля зрения. Протагонистом игры является бывший сотрудник «Детективного агентства Пинкертона», Букер ДеУитт. В 1912 году к нему обращается некий человек, знающий местоположение Колумбии, и за высокий гонорар просит его освободить оттуда девушку по имени Элизабет, обладающую сверхъестественными способностями. Они должны выбраться из города, вместе противостоя разнообразным врагам.